Vorkommen eines starken Anstiegs des Augeninnendrucks nach intravitrealer Injektion von Aflibercept mit Fertigspritzen

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 18136 (2022) Diesen Artikel zitieren

1142 Zugriffe

1 Zitate

1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Unser Ziel war es, die Veränderungen des Augeninnendrucks (IOD) nach verschiedenen intravitrealen Injektionsverfahren (IVI) mit oder ohne Fertigspritzen (PFS) zu analysieren und ihre möglichen Ursachen zu ermitteln. Klinische Studie und Laborbewertung. 173 Augen von 141 Patienten. Der Augeninnendruck wurde prospektiv prä- und postoperativ bei drei Gruppen von Patienten gemessen, die IVI entweder mit Ranibizumab (RP), Aflibercept PFS (AP) oder Aflibercept-Fläschchen (AV) erhielten. Das AP-Entleerungsvolumen (EV) wurde unter Verwendung von 40 Aflibercept-PFS-Fläschchen bestimmt: Der Kolben war genau ausgerichtet (normales Volumen, NV) oder direkt unter der Indikationslinie (hohes Volumen, HV) und das Medikament wurde mit (wP) oder ohne Kraft ausgestoßen Druck (nP). Primärer Endpunkt war der Augeninnendruck nach der Behandlung mit der Art der IVI und dem Augeninnendruck vor der Behandlung als feste Faktoren. Sekundärer Endpunkt war die Identifizierung möglicherweise verwirrender Faktoren (Alter, Geschlecht, Pathologie, Vorhandensein von Pseudophakie, sphärischer Fehler und Anzahl der Injektionen) und ein Augeninnendruck > 30 mmHg nach der Behandlung. Ein IOD-Anstieg über 30 mmHg wurde in 8/38 (22 %), 16/51 (31 %) und 35/86 (41 %) Fällen in der RP-, AV- und AP-Gruppe beobachtet (p = 0,129). Der IOD vor der Behandlung war die einzige prädiktive Variable für den IOD-Anstieg (p < 0,001). Die EV-Werte in den Gruppen NVnP, NVwP, HVnP und HVwP betrugen 56,06 ± 10,32, 70,69 ± 4,56, 74,22 ± 7,41 bzw. 81,63 ± 3,67 µl (p < 0,001). Wir beobachteten eine deutliche, wenn auch nicht signifikant höhere Inzidenz von IOD-Erhöhungen mit dem Aflibercept-PFS. Ein möglicher Grund kann die Fehleranfälligkeit bei der Verwaltung des richtigen Volumens über den AP sein. Bei der Verwendung des Aflibercept-PFS ist Vorsicht geboten, um eine mögliche Schädigung des Sehnervs in Fällen mit deutlicher Erhöhung des Augeninnendrucks zu verhindern.

Das Aufkommen intravitrealer Injektionstherapien mit antivaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) (IVI) hat unser Verständnis und die Behandlungsergebnisse von Makulaerkrankungen revolutioniert. Heutzutage sind vorgefüllte Spritzen (PFS) erhältlich und haben in der klinischen Praxis weit verbreitete Verwendung gefunden. Ranibizumab und Aflibercept sind seit ihrer Zulassung im März 2013 bzw. April 2020 in Europa als PFS erhältlich.

IVIs mit PFS sollen die Eingriffszeit verkürzen und die Patientensicherheit aufgrund eines geringeren Endophthalmitisrisikos verbessern1,2. Es wird vermutet, dass ein postoperativer Anstieg des Augeninnendrucks (IOD) zu glaukomatösen Veränderungen führt3 und es gab informelle Berichte, dass der Augeninnendruck nach Injektionen des Aflibercept-PFS stark ansteigen kann.

Im Juni 2020, nach der Einführung des neuen Aflibercept-PFS in unserer Klinik, beobachteten wir eine ungewöhnliche Häufigkeit schwerer Anstiege des Augeninnendrucks (IOD), die zu einem kurzfristigen vorübergehenden Sehverlust bei fünf Augen von fünf Patienten führten, die Swissmedic gemeldet wurden , das Schweizerische Institut für Heilmittel. Vier der fünf Patienten hatten eine diabetische Retinopathie mit Makulaödem und einer hatte eine feuchte altersbedingte Makuladegeneration. Alle Augen waren zuvor bereits komplikationslos mit intravitrealen Aflibercept-Fläschchen behandelt worden. Zwei der fünf Augen mussten sich einer Parazentese unterziehen.

Das genaue Entleerungsvolumen von PFSs wurde bereits früher ermittelt und weist auf bemerkenswerte Unterschiede hin4,5,6. Unsere Hypothese war, dass das Medikament selbst, das Design des neuen PFS und/oder die Injektionstechnik zu ungenauen Injektionsvolumina führen könnten.

Daher bestand unser Ziel darin, (1) die IOD-Änderungen nach IVI-Eingriffen unter Verwendung von PFSs und Fläschchen zu analysieren und (2) die Ejektionsvolumina (EV) des Aflibercept-PFS in Abhängigkeit von der Injektionstechnik zu bewerten.

Wir haben die IOD-Daten bei aufeinanderfolgenden Patienten ausgewertet, die zwischen dem 1. Juli und dem 28. August 2020 IVI entweder mit Ranibizumab PFS, Aflibercept PFS oder mit einer Aflibercept-Durchstechflasche (Gruppen RP, AP bzw. AV) erhielten. Die Injektionen (alle drei Arten) wurden durchgeführt von 8 Ärzten, die mindestens 100 Injektionen pro Monat durchgeführt haben. Die meisten Patienten waren bereits mit IVIs behandelt worden; Allerdings erhielten 11 Patienten ihre erste Injektion (sechs Augen erhielten RP, zwei AV und drei AP). Alle Patienten gaben ihre Einverständniserklärung zur Injektion und Datenerfassung, die Analysen wurden gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Ethikgenehmigung wurde von der lokalen Ethikkommission (kantonale Ethikkommission Zürich; BASEC-Nr. 2020-02309) eingeholt. Die Injektionen wurden gemäß den Anforderungen der Schweizer Vorschriften in unserer medizinischen Netzhautambulanz durchgeführt. Bei den Injektionen wurden die in unseren Standardarbeitsanweisungen (SOP) und auf den Etiketten der Injektionshersteller festgelegten Verfahren (hinsichtlich der genauen Vorbereitung des PFS) befolgt, jedoch wurde eine 33G MESORAM®-Mikronadel (CMTS Dipl. Ing. Paul Wehrenpfennig, München, Deutschland) wurde anstelle der empfohlenen 30G-Nadel zur Verabreichung des Arzneimittels verwendet. Unser routinemäßiges Protokoll vor dem Eingriff umfasst die Verabreichung eines Tropfens Nepafenac (Nevanac® 1 mg/ml), eines Tropfens Tetryzolinhydrochlorid (Visine®), eines Tropfens Apraclonidin (Iopidin® 1 %) und drei Tropfen Oxybuprocain (0,4 %). %). Der letzte Tropfen, der vor der Injektion ins Auge gelangt, ist die 10 %ige Povidon-Jod-Lösung (oder alternativ 0,04 % Polihexanid).

Der Augeninnendruck wurde routinemäßig prä- und postoperativ mit einem NIDEK® NT-530 berührungslosen Tonometer gemessen. Der postoperative Augeninnendruck wurde innerhalb von drei Minuten nach der Injektion gemessen. Bei einem Augeninnendruck > 30 mmHg wurde die Messung nach 15 Minuten wiederholt. Als Standardverfahren in unserer Klinik wurde das Handbewegungssehen der Patienten unmittelbar nach der Injektion überprüft. Klinische Merkmale der Patienten wurden ebenfalls erfasst, darunter die Augenpathologie, d. h. altersbedingte Makuladegeneration (AMD), diabetisches Makulaödem (DME), Netzhautvenenverschluss (RVO), primäres Offenwinkelglaukom (POAG) und Pseudoexfoliationssyndrom (PEX). ) und andere Störparameter: Alter, Geschlecht, Pseudophakie, Hyperopie, Myopie (bei Pseudophakie wurde nur der präoperative Brechungsfehler berücksichtigt), Anzahl der Injektionen und präoperativer Augeninnendruck. Die postoperativen IOD-Daten in den RP-, AP- und AV-Gruppen wurden als normal (unter 30 mmHg) und erhöht (über 30 mmHg) geschichtet. Dieser Grenzwert wurde im Einklang mit unseren Leitlinien für die Grundversorgung gewählt, um auf einen erhöhten Druck hinzuweisen, der möglicherweise eine genaue Beobachtung oder eine kurzfristige Behandlung erfordert.

Um die genaue Flüssigkeitsmenge zu ermitteln, die durch das Aflibercept-PFS injiziert wird, wurde die Menge des Ejektionsvolumens (EV) anhand von 40 Original-Aflibercept-PFS des Herstellers (Bayer AG, Zürich, Schweiz) ermittelt. Wir haben den EV in vier verschiedenen Gruppen mit 10 Injektionen in jeder Gruppe gemessen: In den ersten beiden Gruppen wurde die Kolbenstange genau auf die Anzeigelinie (Normalvolumen, NV) eingestellt und die Flüssigkeit wurde ohne (nP) oder mit erzwungenem Druck ausgestoßen (wP) am Ende des Entleerens der Spritze (NVnP bzw. NVwP). In zwei weiteren Gruppen wurde der Kolben mit der Kolbenspitze direkt unter der Linie platziert (High Volume, HV) und ohne oder mit erzwungenem Druck (HVnP bzw. HVwP) auf eine Petrischale ausgeworfen. (Abb. 1) Zwei erfahrene Ärzte (VLSD und GMS), die mehr als 100 intravitreale Aflibercept-Injektionen pro Monat durchführten, führten die Experimente mit 5–5 Injektionen in jeder Gruppe in einem apothekentauglichen Labor unter kontrollierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen durch. Für die Messungen des EV wurde eine Präzisionslaborwaage (AX105 DeltaRange®, Mettler Toledo, Ohio) verwendet (berechnet mit einer Dichte von 1,034 mg/ml für Aflibercept aus der in die Petrischale injizierten Masse)6.

Injektionstechnik mit der Aflibercept-Fertigspritze (PFS). (A) Anweisungen zum Herunterdrücken der Kolbenstange, um die zylindrische Basis der Kuppelkante des Kolbens mit der schwarzen Dosierlinie am PFS auszurichten. (B) und (C) Korrekte Ausrichtung der Kolbenstange. (D) Falsche Ausrichtung mit der zylindrischen Basis etwas unterhalb der Dosierlinie. Im Alltag kann eine perfekte Ausrichtung nicht immer erreicht werden (Bilder A und B stammen aus der Herstellerrichtlinie: Eylea SmPC, © Bayer (Schweiz) AG).

Klinische Merkmale zwischen den drei Gruppen wurden mit Kruskal-Wallis-Tests mit Holm-korrigiertem Dunn-Post-hoc-Test für numerische Variablen und Fisher-Exakttest mit Holm-korrigierten paarweisen Fisher-Exakttests für kategoriale Variablen getestet. Pearsons r wurde berechnet, um die Korrelation zwischen präoperativem und postoperativem Augeninnendruck zu beurteilen. Eine einfaktorielle ANOVA wurde durchgeführt, um Unterschiede im Augeninnendruck vor und nach der Behandlung zwischen den IVI-Typen zu testen. Da die Daten zum Augeninnendruck (IOD) teilweise geclustert waren und somit die Beobachtungen bei Patienten korrelierten, wurde ein Random-Intercept-Modell mit der Art des IVI und dem Augeninnendruck vor der Behandlung als festen Faktoren und dem Augeninnendruck nach der Behandlung als Ergebnis durchgeführt. Ein zweites Modell wurde durchgeführt, das andere möglicherweise verwirrende Faktoren (Alter, Geschlecht, Pathologie, Vorliegen einer Pseudophakie, sphärischer Fehler und Anzahl der Injektionen) berücksichtigte. Die Annahmen der konstanten Varianz, Normalität und Übereinstimmung zwischen angepassten und beobachteten Werten wurden mit Diagnosediagrammen überprüft. Eine zweite Analyse wurde mit einem binären Ergebnis durchgeführt, dh IOD > 30 mmHg nach der Behandlung. Ein Chi-Quadrat-Test und eine logistische Regression mit gemischten Effekten wurden durchgeführt, um die Auswirkung des IVI-Typs auf den Augeninnendruck > 30 mmHg zu testen. Ein p-Wert von 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Das Volumen der vier verschiedenen Injektionstechniken wurde mit einer ANOVA nach Welch verglichen, da die Varianzen nicht gleich waren. Die Normalität wurde mit einem QQ-Plot und einem Shapiro-Wilk-Normalitätstest überprüft. Es wurden auch paarweise Vergleiche unter Verwendung von T-Tests mit nicht gepoolter Standardabweichung und Holms p-Wert-Anpassung durchgeführt. Eine ROC-Analyse wurde durchgeführt, um den besten Grenzwert des präoperativen Augeninnendrucks für einen postoperativen Augeninnendruckanstieg über 30 mmHg zu ermitteln. Der Youden-Index mit entsprechender Sensitivität und Spezifität wurde berechnet.

Alle Analysen wurden in der Programmiersprache R (Version 3.6.2) durchgeführt (R Core Team, 2019). Das Paket „nlme“ wurde zur Berechnung des linearen gemischten Modells verwendet, das Paket „lme4“ wurde zur Berechnung der logistischen Regression mit gemischten Effekten verwendet, das Paket „tableone“ wurde zur Berechnung der deskriptiven Statistik und zum Vergleich der Gruppen mit der Wilcoxon-Rangsumme verwendet Tests oder Fishers exakte Tests, und zum Zeichnen der Zahlen wurde das Paket „ggplot2“ verwendet. Für die ROC-Kurvenanalyse wurde das Paket „pROC“ verwendet.

Wir schlossen 173 nacheinander behandelte Augen von 141 Patienten in unsere Studie ein, die sich in unserer Netzhautambulanz einer IVI unterzogen. Die grundlegenden klinischen Merkmale der drei Gruppen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Post-hoc-paarweise Vergleiche zeigten, dass das Alter in der RP-Gruppe signifikant höher war als in der AP-Gruppe (p < 0,001). Die Anzahl der Injektionen war in den Gruppen AP vs. AV und RP vs. AP signifikant höher (p = 0,013 bzw. p = 0,010). Alle anderen Post-hoc-Vergleiche waren nicht signifikant.

Ein Anstieg des Augeninnendrucks auf > 30 mmHg wurde bei 40,7 % in der AP-Gruppe gegenüber 31,4 % in der AV-Gruppe bzw. 22,2 % in der RP-Gruppe beobachtet. Ein einfacher Chi-Quadrat-Test ergab einen p-Wert = 0,129. Eine logistische Regression mit gemischten Effekten zeigte ein ähnliches Ergebnis. Der Vergleich eines Modells mit präoperativem Augeninnendruck und der Gruppe „mit erzwungenem Druck“ und „ohne erzwungenen Druck“ als feste Effekte zeigte, dass das Modell „mit Druck“ nicht signifikant besser war (p = 0,140). Der Vergleich von AV und RP mit AP ergab p-Werte von 0,440 bzw. 0,060.

Abbildung 2 zeigt die postoperativ gemessenen IOD-Unterschiede für drei Arten von IVI. Der mittlere IOD-Unterschied betrug 14,23, 12,59 und 11,89 mmHg für AP, AV und RP. Tabelle 2. enthält die prä- und postoperativen IOD-Werte in den drei Gruppen. Die Abbildungen 3 und 4 zeigen die Korrelation zwischen dem Augeninnendruck vor und nach der Behandlung. In allen Fällen mit IOD normalisierte sich der Druck bei der 15-minütigen Messung durch lokale konservative Therapie auf nahezu präoperative Werte; In zwei Fällen war eine Parazentese erforderlich.

Boxplot des Augeninnendruckunterschieds zwischen dem Ausgangswert (vor der Injektion) und dem Augeninnendruck unmittelbar (innerhalb von 3 Minuten) nach der Injektion nach Art der intravitrealen Injektion. Die Linie im Kasten steht für den Median, die unteren und oberen Scharniere entsprechen dem ersten und dritten Quartil. IOP_Diff Unterschiede im Augeninnendruck, PFS-Fertigspritzen.

Streudiagramm des Augeninnendrucks (IOD) vor und nach der Behandlung. Die Pearson-Korrelation wird in der oberen linken Ecke angezeigt. Augeninnendruck nach dem Augeninnendruck nach der Injektion, Augeninnendruck vor dem Augeninnendruck vor der Injektion.

Streudiagramm des Augeninnendrucks (IOD) vor und nach der Behandlung, geschichtet nach Art der intravitrealen Injektion (IVI). Die jeweiligen Pearson-Korrelationen betrugen R = 0,55 (p = 0,001), R = 0,37 (p = 0,008) und R = 0,45 (p = 0,006) in den Gruppen Aflibercept PFS, Aflibercept Fläschchen und Ranibizumab PFS. Abkürzungen: IOD nach dem Augeninnendruck nach der Injektion, IOD vor dem Augeninnendruck vor der Injektion, PFS-Fertigspritzen.

Das Random-Intercept-Modell zeigte, dass der Augeninnendruck vor der Behandlung einen großen Einfluss auf den Augeninnendruck nach der Behandlung hatte, diese Art von IVI jedoch keinen großen Einfluss auf den Augeninnendruck nach der Behandlung hat. An dieser Schlussfolgerung änderte sich auch die Einbeziehung anderer möglicherweise verwirrender Faktoren nicht (Tabellen 3 und 4).

Die ROC-Kurven für den Augeninnendruck ergaben Grenzwerte von 13,5, 11,5 und 11,5 mmHg für die EP-, EV- und RP-Gruppen mit einer Sensitivität/Spezifität von 61/83 %, 31/94 % bzw. 29/100 % (Abb . 5).

ROC-Kurve und Youden-Index für den Augeninnendruck (IOD) vor der Behandlung und Ergebnisanstieg des Drucks > 30 mmHg, von links nach rechts für die Aflibercept-Fertigspritzen (PFS), Aflibercept-Durchstechflaschen und Ranibizumab-PFSs.

Welchs ANOVA zeigte, dass sich die Volumina zwischen den Injektionstechniken signifikant unterschieden (p < 0,001) (Abb. 6). Paarweise Post-hoc-Tests zeigten, dass sich nur die Volumina von NVwP und HVnP nicht signifikant voneinander unterschieden.

Boxplot der Volumenverteilung in den verschiedenen Gruppen von Injektionstechniken. Die Linie im Kasten steht für den Median, die unteren und oberen Scharniere entsprechen dem ersten und dritten Quartil. Die vier verschiedenen Gruppen sind Normales Volumen ohne erzwungenen Druck (NVnP) oder mit erzwungenem Druck (NVwP) am Ende der Entleerung der Spritze und Hohes Volumen ohne oder mit erzwungenem Druck (HVnP- und HVwP-Gruppen). Die p-Werte unter den blauen Linien geben die paarweisen Vergleiche unter Verwendung von T-Tests mit nicht gepoolten Standardabweichungen (SD) an. Beachten Sie, dass SD in den Gruppen höher ist, in denen kein erzwungener Druck am Ende des Entleerens der Spritze angewendet wurde, was auf eine höhere Variabilität der Auswurfvolumina hinweist.

In der Augenheilkunde werden häufig intravitreale Injektionen eingesetzt, um Medikamente zu verabreichen, die direkt auf die Netzhaut wirken. Die Zahl der IVIs nimmt weltweit stetig zu, was teilweise auf den demografischen Wandel sowie auf die Verbesserung der verfügbaren Diagnosetools zurückzuführen ist. Allerdings ist die Sicherheit ein wichtiges Thema bei der Betrachtung dieser Therapien, etwa bei infektiöser Endophthalmitis oder einem postoperativen IOD-Anstieg.

Wir haben zuvor eine signifikant höhere Inzidenz mittelschwerer und schwerer IOD-Erhöhungen nach IVI mit dem Aflibercept-PFS beobachtet, was durch verbale Kommunikation mit anderen Zentren in der ganzen Schweiz gestützt wurde, was wir durch unsere Studie überprüfen konnten. In der Zwischenzeit, am 12. März 2021, gab die EMA eine Warnung vor dem erhöhten Risiko eines Augeninnendruckanstiegs nach Eylea® PFS heraus und kam zu dem Schluss, dass „dies durch eine falsche Handhabung der vorgefüllten Eylea-Spritzen verursacht werden kann“7. Die EMA erinnerte medizinisches Fachpersonal, das Eylea-Fertigspritzen verwendet, daran, „wie man Fertigspritzen richtig handhabt und welche Maßnahmen zur Minderung dieses Risikos geeignet sind“7.

In einem aktuellen Bericht haben Karatsai et al. analysierte eine Reihe von 748 aufeinanderfolgenden Patienten, denen Aflibercept PFS injiziert wurde, und verglich ihre Augeninnendruckdaten mit denen von 565 Patienten, die mit Aflibercept aus der Durchstechflasche behandelt wurden8. Sie stellten fest, dass eine IOD-Erhöhung von 20 mm Hg im PFS-Arm (n = 13) signifikant häufiger auftrat als im Fläschchen-Arm (n = 3)8. Sie konnten keinen Grund für den hohen IOD-Anstieg identifizieren.

In unserer Studie wurde eine deutlich, wenn auch nicht signifikant erhöhte Inzidenz von IOD-Erhöhungen über 30 mmHg nach IVI mit dem Aflibercept-PFS beobachtet. Die Injektionstechnik ist ein standardisiertes Verfahren, und wir konnten keinen anderen Störfaktor identifizieren, der möglicherweise zu einem Anstieg des Augeninnendrucks nach intravitrealen Injektionen führen könnte als den präoperativen Augeninnendruck. Interessanterweise gab es deutlich mehr RVO-Patienten in der AP-Gruppe (14 %, 8 % bzw. 3 % in den AP-, AV- und RP-Gruppen) mit einer höheren Anzahl früherer Injektionen in den AP- und AV-Gruppen (ein Mittelwert von 18,5 bzw. 21 vs. 10 Injektionen in der AP-, AV- bzw. RP-Gruppe). Daraus lässt sich schließen, dass die kumulative Anzahl der verabreichten Injektionen und der präoperativ erhöhte Augeninnendruck in einem bestimmten Auge mit dem Risiko einer Augeninnendruckerhöhung zusammenhängen könnten. Dies steht im Einklang mit früheren Erkenntnissen zu Risikofaktoren für anhaltende IOD-Erhöhungen nach Anti-VEGF-Injektionen mit vermuteten Veränderungen der Abflussmöglichkeit9,10.

Ein möglicher Grund für unsere anfängliche Beobachtung eines erhöhten Drucks unter Aflibercept PFS könnte die Fehleranfälligkeit bei der Verabreichung des richtigen Volumens mit dem AP gewesen sein. Um dies zu beurteilen, haben wir die Auswurfvolumina von 40 Aflibercept-PFSs mit vier verschiedenen Einstellungen gemessen, abhängig von der Markerposition und der verwendeten Auswurfkraft. Wir konnten tatsächlich zeigen, dass sowohl die Anwendung einer falschen Kolbeneinstellung als auch eine erzwungene Injektion zu erhöhten Volumina führen kann, wobei die Kombination beider zu einer nahezu Verdoppelung des applizierten Volumens führt. Dies unterstreicht die Bedeutung des korrekten Umgangs mit dem Aflibercept-PFS.

Ein Grund für unsere Beobachtungen könnte der größere Durchmesser der AP-Spritze sein, wobei ein aktueller Bericht von Hinkle und Hsu diese Hypothese stützt6. Sie verglichen die Injektionsvolumina im Verhältnis zu verschiedenen Kolbenpositionen bei Ranibizumab und Aflibercept PFS und kamen zu dem Schluss, dass kleine Variationen der Kolbeneinstellung erhebliche Auswirkungen auf das injizierte Volumen haben, insbesondere bei Aflibercept PFS6. Eine weitere aktuelle Studie von Gallagher et al. bewerteten ein geringeres Volumen, das aus einer 1-ml-Spritze ausgedrückt wurde, im Vergleich zum Aflibercept PFS11. Zur Unterstützung dieser Aussage haben Pallikaris et al. zeigten, dass ein linearer Zusammenhang zwischen dem injizierten Volumen und dem Anstieg des Augeninnendrucks besteht12. In einem anderen aktuellen Bericht von Guest et al. Die Injektionsvolumina von 12 Ärzten mit dem Aflibercept-PFS mit falschen Kolbenpositionen waren um 71 % höher als mit der BD Luer-Lok 1-ml-Spritze, wobei letztere auch eine deutlich geringere durchschnittliche Volumenabweichung aufwies13. Tatsächlich weisen unsere Ergebnisse darauf hin, wie wichtig die richtige Injektionstechnik mit dem Aflibercept PFS ist, um die korrekte Menge an intravitreal verabreichtem Medikament bereitzustellen, indem sichergestellt wird, dass der Kolben des Aflibercept PFS richtig auf der vorgedruckten Markierung ausgerichtet ist und kein starker Druck auf die Spritze ausgeübt wird ausgeübt.

Es ist bemerkenswert, dass unsere injizierenden Ärzte nach der Beobachtung einer Reihe deutlicher Druckspitzen mit vorübergehendem Sehverlust in fünf Augen, die in unserer Abteilung mit Aflibercept PFS behandelt worden waren (was wir den Schweizer Behörden gemeldet haben), erneut im Umgang mit Aflibercept PFS geschult wurden das PFS korrekt. Diese Tatsache könnte ein Grund dafür sein, dass danach keine statistisch relevante Inzidenz hoher postoperativer Drücke mehr auftritt. Außerdem könnten die Vorkommnisse zu einer gewissen Voreingenommenheit unter den injizierenden Augenärzten geführt haben, um weitere sehkraftgefährdende Augeninnendruckerhöhungen nach intravitrealen Injektionen zu verhindern.

Eine frühere Arbeit von Loewenstein et al. hat gezeigt, dass das verabreichte IVI-Volumen bei Verwendung von drei verschiedenen Spritzen erheblich schwankte: 84 % der Injektionen waren größer und 16 % geringer als das vorgesehene Volumen von 0,05 ml4. Eine frühere Studie von Moisseiev et al. behaupteten, dass die Verwendung eines Kolbens mit geringem Totraum die Präzision erhöhte, während die Verwendung einer kleineren Spritze (0,5 ml) im Vergleich zur weit verbreiteten 1-ml-Tuberkulinspritze bei der Abgabe einer 0,05-ml-Dosis zu einer höheren Genauigkeit führte5. Beide Studien schlugen die Verwendung von PFS für Anti-VEGF vor, um eine höhere Genauigkeit zu erreichen.

Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass laut einer Studie von You et al.14 Volumina von bis zu 100 µl, z. B. bei intravitrealer Gabe von hochdosiertem Aflibercept, gut vertragen werden können, ohne dass es zu einem anhaltenden IOD-Anstieg kommt. Daher konnten unsere Ergebnisse unsere klinischen Beobachtungen nicht eindeutig erklären. Allerdings war in der oben genannten Studie die durchschnittliche Anzahl der Injektionen relativ niedrig (7,9), was nicht die kumulative Anzahl der Injektionen als Risikofaktor widerspiegelt, wie wir bereits erwähnt haben. Eine laufende klinische Studie mit 1016 Teilnehmern, die die Sicherheit von hochdosiertem (100 µl) Aflibercept bei Patienten mit AMD untersucht, könnte zuverlässigere Ergebnisse liefern (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04423718). Auch wenn hochdosierte Injektionen gut vertragen werden, verursachen sie zumindest einen vorübergehenden Anstieg des Augeninnendrucks.

Angesichts der unterschiedlichen Designs des PFS (Aflibercept versus Ranibizumab), insbesondere ihrer unterschiedlichen Durchmesser, denken wir, dass der ideale Spritzentyp möglicherweise noch entwickelt werden muss.

Der Hersteller empfiehlt die Verwendung einer 30-Gauge-Nadel zur Injektion. Gemäß unseren Standardarbeitsanweisungen verwenden wir seit Jahren für alle IVIs eine 33-Gauge-Nadel ohne jegliche Sicherheitssignale. Der Literatur zufolge sind kleinere Nadeln mit einem geringeren Glaskörperrückfluss verbunden und können somit zu einem höheren postoperativen IOD15 führen. Da wir jedoch für jede Art der Anti-VEGF-Verabreichung die gleiche Nadelgröße verwendeten, glauben wir nicht, dass dies einen großen Einfluss auf unsere Ergebnisse gehabt haben könnte.

Der postoperative IOD-Anstieg ist typischerweise ein kurzer Effekt mit spontaner Normalisierung des IOD und gilt als häufige Nebenwirkung von Anti-VEGF-IVI mit einer berichteten Inzidenz von einem Drittel bis zu 89 % der Injektionen. Allerdings scheinen etwa 11 % der Probanden einen anhaltenden Anstieg des Augeninnendrucks zu entwickeln, der eine blutdrucksenkende Behandlung am Auge erfordert16,17,18,19,20,21,22,23. Insbesondere scheint das Risiko eines anhaltenden Druckanstiegs bei Augen mit Glaukomrisiko (entweder mit okulärer Hypertonie, Prädisposition für anteriore ischämische Neuropathie oder RVO) und bei zahlreichen Behandlungen höher zu sein24,25,26. Es wurde postuliert, dass verschiedene Pathomechanismen zum Druckanstieg nach intravitrealen Anti-VEGF-Injektionen beitragen, wie etwa eine mechanische Blockade des Trabekelnetzwerks oder entzündliche Reaktionen27,28,29,30,31. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit optischer Kohärenztomographie-Angiographie hat während der 12-monatigen Anti-VEGF-Behandlung einen fortschreitenden Kapillarverlust sowohl im Sehnervenkopf als auch in der Makula gezeigt, was auf die Rolle der IVI-Therapie beim Fortschreiten des Glaukoms hindeutet32. Der aus unseren Daten berechnete Youden-Index zeigt überraschend niedrige IOD-Werte als Schwelle für eine höhere Inzidenz eines postoperativen IOD-Anstiegs > 30 mmHg (13,5 mmHG in der AP-Gruppe gegenüber 11,5 mmHg sowohl in der RP- als auch in der AV-Gruppe). Dies weist darauf hin, wie wichtig es möglicherweise ist, den präoperativen Augeninnendruck unter Kontrolle zu halten, eventuell durch die Anwendung einer zusätzlichen topischen oder sogar systemischen Therapie. Eine solche Schlussfolgerung liegt außerhalb des Rahmens unseres Studiendesigns und -ziels, wäre aber sicherlich einer weiteren Untersuchung wert. Tatsächlich legt die Leitlinie der European Society of Retina Specialists nahe, dass sich der injizierende Augenarzt immer des Risikos von Augeninnendruckspitzen nach jeder Injektion bewusst sein sollte, obwohl präoperative Verfahren zur Senkung des Drucks, sei es manuell oder medizinisch, weiterhin umstritten sind33.

Unsere Studie weist neben den bereits oben genannten noch bestimmte Einschränkungen und Stärken auf. Wir hatten nicht vor, eine umfassende Studie zu den möglichen Ursachen einer Erhöhung des Augeninnendrucks bereitzustellen, sondern wollten die möglichen Ursachen untersuchen. Zur Beurteilung unserer Hauptfrage haben wir einfache Tools verwendet, die bestimmte methodische Einschränkungen mit sich bringen. Außerdem ist unser Patientenstamm relativ klein und inhomogen, was es schwierig macht, solide Beweise zu liefern. Dennoch glauben wir, dass wir unsere vorherige Beobachtung reproduzieren und den alltäglichen Einsatz des Aflibercept-PFS in unserer klinischen Routine modellieren könnten. Im Gegensatz zu Studien, die auf retrospektiven Daten basieren, die aus einer zentralen Datenbank stammen (wie im Fall von Karatsai et al.8), haben wir Daten prospektiv gesammelt. Der Patientenanteil stellt eine grobe Schätzung unserer Praxis dar und ist der Grund für die ungleiche Probandenverteilung in den drei Gruppen. Da zum Zeitpunkt unserer Studie keine derartigen Daten verfügbar waren, strebten wir keine Leistungsanalyse an, sondern planten unsere Studie vielmehr mit Pilotcharakter. Wir haben 30 mmHg als willkürlichen Grenzwert für einen starken Anstieg des Augeninnendrucks verwendet, ähnlich wie in unserer klinischen Praxis in unserer Unfallklinik, die unserer Meinung nach die realen Bedingungen einer Injektionsklinik am besten abbildet. Darüber hinaus ist zu bedenken, dass die injizierenden Augenärzte unserer Klinik aufgrund der Art dieser Studie nicht verblindet waren, wenn sie verschiedene Arten von Spritzen verwendeten. Diese Tatsache und zusätzlich die Tatsache, dass sie von den früheren Fällen eines schweren Augeninnendruckanstiegs nach Aflibercept-PFS wussten und früher für die ordnungsgemäße Anwendung neu geschult wurden, könnte zu einem Lerneffekt geführt haben, der erklärt, warum keine weiteren symptomatischen Druckanstiege festgestellt wurden während unserer Studie, nach den ersten Fällen, die wir Swissmedic gemeldet haben. Es ist bekannt, dass die berührungslose Tonometrie aufgrund eines erhöhten Augeninnendrucks ungenaue Messungen liefert, die unsere Messungen beeinflusst haben könnten. Allerdings verteilt sich dieser Einfluss dann gleichmäßig auf die drei Gruppen. Beim Vergleich der Injektionstechniken führten nur zwei Ausführende die Messungen durch, was zu einer gewissen Verzerrung führen könnte. Wir glauben jedoch, dass es angesichts der geringen Anzahl an Injektionen, die das Originalprodukt ermöglicht, unpraktisch gewesen wäre, mehr Ärzte in die Tests einzubeziehen. Darüber hinaus verfügten beide Testamentsvollstrecker über Erfahrung und führten monatlich mehr als 100 Injektionen durch. Schließlich kann die für die IOD-Beurteilung nach der IVI verstrichene Zeit bis zu einem gewissen Grad variieren, da die Messungen außerhalb des Injektionsraums durchgeführt wurden. Auf diese Weise hätte die Patientenmobilität möglicherweise die Zeit bis zur Messung beeinflussen können. Wir gehen jedoch davon aus, dass dieser Effekt minimal und gleichmäßig über die Studienpopulation verteilt war.

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die akute IOD-Ergebnisse durch das Aflibercept-PFS mit beiden Aflibercept-Durchstechflaschen oder Ranibizumab-PFS vergleicht. Die Ergebnisse deuten auf einen plausiblen Zusammenhang zwischen der Verwendung von Aflibercept-PFS und einer erhöhten Inzidenz eines IOD-Anstiegs hin. Es ist unwahrscheinlich, dass die signifikante Varianz des Ejektionsvolumens des Aflibercept-PFS in Abhängigkeit von der Injektionstechnik der Grund für diesen Anstieg des Augeninnendrucks ist, während festgestellt wurde, dass der präoperative Augeninnendruck signifikant mit dem Anstieg des Augeninnendrucks zusammenhängt. Diese Tatsache unterstreicht die wichtige Rolle der Aufrechterhaltung optimaler präoperativer Augeninnendruckwerte und rechtfertigt deren routinemäßige Messung sowie alle perioperativen Maßnahmen zu deren Senkung. Gemäß der Empfehlung von Karatsai et al. wird empfohlen, den postoperativen Augeninnendruck routinemäßig zu kontrollieren, um Feedback zu geben und so eine Qualitätskontrolle intravitrealer Injektionen zu ermöglichen8. Dies kann zu einem höheren Komfort für den Patienten und möglicherweise zu einer geringeren Schädigung des Sehnervs durch Augeninnendruckspitzen führen.

Weitere prospektive Studien mit größeren Patientenzahlen sind erforderlich, um den genauen Grund für unsere Beobachtungen aufzuklären. Bis dahin ist gemäß der Empfehlung der EMA bei der Verwendung des Aflibercept-PFS Vorsicht geboten, um Augeninnendruckspitzen und damit mögliche Schäden am Sehnerv bei Patienten zu verhindern, die sich einer langfristigen Anti-VEGF-Therapie unterziehen.

Der während einer/oder während der aktuellen Studie analysierte Datensatz ist auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Storey, PP et al. Der Einfluss von Fertigspritzen auf Endophthalmitis nach intravitrealer Injektion von Ranibizumab. Bin. J. Ophthalmol. 199, 200–208. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2018.11.023 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Baudin, F. et al. Zusammenhang zwischen akuter Endophthalmitis und intravitrealen Injektionen von Kortikosteroiden oder Mitteln gegen vaskuläre Wachstumsfaktoren in einer landesweiten Studie in Frankreich. JAMA Ophthalmol. 136, 1352–1358. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.3939 (2018).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

de Vries, VA, Bassil, FL & Ramdas, WD Die Auswirkungen intravitrealer Injektionen auf den Augeninnendruck und die Nervenfaserschicht der Netzhaut: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Wissenschaft. Rep. 10, 13248. https://doi.org/10.1038/s41598-020-70269-7 (2020).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Loewenstein, I., Goldstein, M., Moisseiev, J. & Moisseiev, E. Genauigkeit und Präzision intravitrealer Injektionen von Wirkstoffen gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor im wirklichen Leben: Was ist eigentlich in der Spritze?. Netzhaut 39, 1385–1391. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000002170 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Moisseiev, E., Rudell, J., Tieu, EV & Yiu, G. Einfluss des Spritzendesigns auf die Genauigkeit und Präzision intravitrealer Injektionen von Anti-VEGF-Mitteln. Curr. Augenres. 42, 1059–1063. https://doi.org/10.1080/02713683.2016.1276195 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hinkle, JW & Hsu, J. Die Beziehung zwischen Stopfenposition und Injektionsvolumen in Ranibizumab- und Aflibercept-Fertigspritzen. Netzhaut https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000003232 (2021).

Artikel PubMed Google Scholar

EYLEA 40 mg/ml (Aflibercept-Lösung zur intravitrealen Injektion): Höheres Risiko eines Augeninnendruckanstiegs mit der Fertigspritze (2021).

Karatsai, E., Chandra, S., Fasolo, S., Sivaprasad, S. & Hamilton, R. Vorgefüllte Eylea-Spritze: Unsere jüngsten Erfahrungen. Auge 35, 2083–2085. https://doi.org/10.1038/s41433-021-01523-z (2021).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Wen, JC et al. Intravitreale Anti-VEGF-Injektionen verringern die Möglichkeit des Kammerwasserabflusses bei Patienten mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration. Investig. Ophthalmol. Vis. Wissenschaft. 58, 1893–1898. https://doi.org/10.1167/iovs.16-20786 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Hoang, QV et al. Klinische Prädiktoren für einen anhaltenden Anstieg des Augeninnendrucks aufgrund einer intravitrealen antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktortherapie. Netzhaut 33, 179–187. https://doi.org/10.1097/IAE.0b013e318261a6f7 (2013).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gallagher, K., Raghuram, AR, Williams, GS & Davies, N. Vorgefüllte Aflibercept-Spritzen – Variabilität der ausgedrückten Flüssigkeitsvolumina und eine Fallserie vorübergehender zentraler Netzhautarterienverschlüsse. Auge https://doi.org/10.1038/s41433-020-01211-4 (2020).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Pallikaris, IG, Kymionis, GD, Ginis, HS, Kounis, GA & Tsilimbaris, MK Augensteifheit in lebenden menschlichen Augen. Untersuchen. Ophthalmol. Vis. Wissenschaft. 46, 409–414. https://doi.org/10.1167/iovs.04-0162 (2005).

Artikel Google Scholar

Guest, JM et al. Genauigkeit des intravitrealen Injektionsvolumens für die Aflibercept-Fertigspritze und die BD Luer-Lok-Ein-Milliliter-Spritze. Int. J. Retina Vitreous 8, 27. https://doi.org/10.1186/s40942-022-00375-3 (2022).

Artikel MathSciNet PubMed PubMed Central Google Scholar

Sie, QS et al. Hochdosiertes Hochfrequenz-Aflibercept zur Behandlung widerspenstiger neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration. Netzhaut 38, 1156–1165. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001726 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pang, CE, Mrejen, S., Hoang, QV, Sorenson, JA & Freund, KB Zusammenhang zwischen Nadelgröße, Reflux nach der Injektion und Augeninnendruckspitzen nach intravitrealen Injektionen. Netzhaut 35, 1401–1406. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000000476 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Mathalone, N. et al. Anhaltender Anstieg des Augeninnendrucks nach intravitrealen Injektionen von Bevacizumab in Augen mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration. Graefes Bogen. Klin. Exp. Ophthalmol 250, 1435–1440. https://doi.org/10.1007/s00417-012-1981-0 (2012).

Artikel CAS Google Scholar

Omay, E., Elgin, U., Sen, E. & Yilmazbas, P. Die frühen Auswirkungen intravitrealer antivaskulärer endothelialer Wachstumsfaktoren auf den Augeninnendruck und die zentrale Hornhautdicke. Int. Ophthalmol. 36, 665–670. https://doi.org/10.1007/s10792-016-0171-1 (2016).

Artikel PubMed Google Scholar

Bakri, SJ, Risco, M., Edwards, AO & Pulido, JS Bilaterale gleichzeitige intravitreale Injektionen im Büroumfeld. Bin. J. Ophthalmol. 148, 66–69.e61. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2009.02.013 (2009).

Artikel PubMed Google Scholar

Gismondi, M., Salati, C., Salvetat, ML, Zeppieri, M. & Brusini, P. Kurzfristige Wirkung der intravitrealen Injektion von Ranibizumab (Lucentis) auf den Augeninnendruck. J. Glaucoma 18, 658–661. https://doi.org/10.1097/IJG.0b013e31819c4893 (2009).

Artikel PubMed Google Scholar

Aref, AA Management eines sofortigen und anhaltenden Augeninnendruckanstiegs im Zusammenhang mit einer intravitrealen antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Injektionstherapie. Curr. Meinung. Ophthalmol. 23, 105–110. https://doi.org/10.1097/ICU.0b013e32834ff41d (2012).

Artikel PubMed Google Scholar

Farhood, QK & Twfeeq, SM Kurzfristige Veränderungen des Augeninnendrucks nach intravitrealer Injektion von Bevacizumab bei Patienten mit diabetischer Retinopathie. Klin. Ophthalmol. 8, 599–604. https://doi.org/10.2147/OPTH.S58413 (2014).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shiroma, HF et al. Umfrage: Technik zur Durchführung einer intravitrealen Injektion unter Mitgliedern der Brasilianischen Gesellschaft für Netzhaut und Glaskörper (SBRV). Arq. BHs. Oftalmol. 78, 32–35. https://doi.org/10.5935/0004-2749.20150009 (2015).

Artikel PubMed Google Scholar

Lemos, V. et al. Augeninnendruck in Augen, denen intravitreale antivaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Injektionen verabreicht werden. Ophthalmologica 233, 162–168. https://doi.org/10.1159/000369478 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Yannuzzi, NA, Patel, SN, Bhavsar, KV, Sugiguchi, F. & Freund, KB Prädiktoren für eine anhaltende Erhöhung des Augeninnendrucks in Augen, die eine intravitreale antivaskuläre endotheliale Wachstumsfaktortherapie erhalten. Bin. J. Ophthalmol. 158, 319–327.e312. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2014.04.029 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kim, JE, Mantravadi, AV, Hur, EY & Covert, DJ Kurzfristige Veränderungen des Augeninnendrucks unmittelbar nach intravitrealen Injektionen von Wirkstoffen gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor. Bin. J. Ophthalmol. 146, 930–934.e931. https://doi.org/10.1016/j.ajo.2008.07.007 (2008).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hollands, H. et al. Kurzfristige Veränderungen des Augeninnendrucks nach intravitrealer Injektion von Bevacizumab. Dürfen. J. Ophthalmol. 42, 807–811. https://doi.org/10.3129/i07-172 (2007).

Artikel PubMed Google Scholar

Ricca, AM, Morshedi, RG & Wirostko, BM Hoher Augeninnendruck nach Therapie mit antivaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor: Vorgeschlagene Pathophysiologie aufgrund eines veränderten Stickoxidstoffwechsels. J. Ocul. Pharmakol. Dort. 31, 2–10. https://doi.org/10.1089/jop.2014.0062 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Singh, RS & Kim, JE Augenhypertonie nach intravitrealen antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Wirkstoffen. Drugs Aging 29, 949–956. https://doi.org/10.1007/s40266-012-0031-2 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

SooHoo, JR, Seibold, LK & Kahook, MY Der Zusammenhang zwischen intravitrealen antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Injektionen und Glaukom. Curr. Meinung. Ophthalmol. 25, 127–133. https://doi.org/10.1097/ICU.0000000000000036 (2014).

Artikel PubMed Google Scholar

Dedania, VS & Bakri, SJ Anhaltende Erhöhung des Augeninnendrucks nach intravitrealen Anti-VEGF-Mitteln: Was ist die Evidenz? Netzhaut 35, 841–858. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000000520 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bressler, SB et al. Wiederholte intravitreale Ranibizumab-Injektionen bei diabetischem Makulaödem und dem Risiko einer anhaltenden Erhöhung des Augeninnendrucks oder der Notwendigkeit einer okulären blutdrucksenkenden Behandlung. JAMA Ophthalmol. 133, 589–597. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2015.186 (2015).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Wen, JC et al. Perfusion des Sehnervenkopfes vor und nach intravitrealen antivaskulären Wachstumsfaktor-Injektionen mittels optischer Kohärenztomographie-basierter Mikroangiographie. J. Glaucoma 28, 188–193. https://doi.org/10.1097/IJG.0000000000001142 (2019).

Artikel PubMed Google Scholar

Grzybowski, A. et al. Aktualisierung 2018 zu intravitrealen Injektionen: Konsensempfehlungen der Euretina-Experten. Ophthalmologica 239, 181–193. https://doi.org/10.1159/000486145 (2018).

Artikel PubMed Google Scholar

Referenzen herunterladen

GMS (Allergan, Bayer, Novartis, Roche, Carl Zeiss Meditec C), VLSD (keine), SK (Novartis C), MDB (Roche C), FMH (Roche C).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Vita Louisa Sophie Dingerkus und Gabor Mark Somfai.

Werner H. Spross Stiftung zur Förderung von Forschung und Lehre in der Augenheilkunde, Zürich, Schweiz

Vita Louisa Sophie Dingerkus, Gabor Mark Somfai, Stephan Kinzl, Selim Ismet Orgül, Matthias Dieter Becker & Florian Moritz Heussen

Abteilung für Augenheilkunde, Stadtspital Zürich, Zürich, Schweiz

Vita Louisa Sophie Dingerkus, Gabor Mark Somfai, Stephan Kinzl, Selim Ismet Orgül, Matthias Dieter Becker & Florian Moritz Heussen

Klinik für Augenheilkunde, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Matthias Dieter Becker

Medizinische Fakultät, Universität Zürich, Zürich, Schweiz

Florian Moritz Heussen

Klinik für Augenheilkunde und Zentrum für klinische Forschung und Qualitätssicherung, Stadtspital Zürich, Birmensdorferstrasse 497, 8063, Zürich, Schweiz

Florian Moritz Heussen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Die Erstautoren VLSD und GMS haben gleichermaßen an der Gestaltung der Arbeit, der Analyse und Interpretation der Daten mitgewirkt und die Arbeit entworfen und überarbeitet. SK hat an der Konzeption des Werkes mitgewirkt und es wesentlich überarbeitet. SIO hat wesentliche Beiträge zur Analyse und Interpretation von Daten geleistet und die Arbeit inhaltlich überarbeitet. MDB hat an der Konzeption des Werkes mitgewirkt und es überarbeitet. FMH hat zur Gestaltung der Arbeit beigetragen, Beiträge zur Analyse und Interpretation der Daten geleistet und die Arbeit inhaltlich überarbeitet. Jeder Autor hat die eingereichte Version (und jede wesentlich geänderte Version, die den Beitrag des Autors zur Studie beinhaltet) genehmigt und sich bereit erklärt, sowohl persönlich für die eigenen Beiträge des Autors verantwortlich zu sein als auch sicherzustellen, dass Fragen im Zusammenhang mit der Richtigkeit oder Integrität eines Teils davon beantwortet werden Die Arbeiten, auch solche, an denen der Autor nicht persönlich beteiligt war, werden angemessen untersucht, gelöst und die Lösung in der Literatur dokumentiert.

Korrespondenz mit Florian Moritz Heussen.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Dingerkus, VLS, Somfai, GM, Kinzl, S. et al. Vorkommen eines starken Anstiegs des Augeninnendrucks nach intravitrealer Injektion von Aflibercept mit Fertigspritzen. Sci Rep 12, 18136 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-23039-6

Zitat herunterladen

Eingegangen: 06. Juli 2022

Angenommen: 25. Oktober 2022

Veröffentlicht: 28. Oktober 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-23039-6

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein gemeinsam nutzbarer Link verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.